一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

丹麦临床审计深入研究所的 van Zeijl 近期对白血病的（一新）主要用途病患进行了系统对综述，篇文章发请注意在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人临终时于白血病，其发病率仍急遽上升，现有 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年增重都为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，手术仍是病患的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难进一步大幅提极低增重，不能借助主要用途病患手段。

系统对靶向病患和肿瘤细胞疗法已被得出结论有效，深入研究者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可手术白血病的方面 II/III 期临床检验，以分析报告（一新）主要用途病患对自愿性白血病的。

主要用途病患

主要用途病患的临床检验主要集之中在重新分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，部分临床检验针对自愿性 II 期病征或 IV 期病征。病患方式还包括化疗、肿瘤细胞病患、细胞表征、接种、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 药物（参见三幅 1）。

三幅 1 白血病系统对病患的转变

1． 化疗

尽管反应就会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是结核白血病的标准病患方案，之中位穴居为 5.6～11 月。由于既往深入研究样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 肿瘤细胞病患

肿瘤细胞疗法是通过抑制病征肿瘤细胞系统对、减弱肿瘤细胞；也来对抑制白血病，广泛应用充满信心良好。由于白血病是肿瘤细胞原性最强的白血病之一，近数十年该领域深入研究广泛， 1995 年细胞表征 a（IFNa）被批文可用主要用途病患，2011 年开始肿瘤细胞均就会药物渐渐应运而生，这些肿瘤细胞疗法有极低的反应就会率、更加慢的生穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 细胞表征

IFNa 病患之中期白血病的效果未有取得得出结论，FDA 批文 IFNa 可用主要用途病患是基于 1995 英美两国之中南部协作组的一项随机印证 检验（RCT），该检验推测极低剂量 IFNa 尽可能延长无之中风穴居（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对于大得多（n = 280）且深入研究推测药品毒素较弱。之前的 RCTs 和其他深入研究都未得出结论 IFNa 能延长远期无重新分配穴居（DMFS）和 OS。

该药品存在争议的另一个因素就是其不堪重负的毒素主导作用不堪重负减少了病征的穴居精确度。愿景深入研究应致力于标记得益于于 IFN 病患的亚组这群人，以不致无获益这群人接受不必要的病患。现有发现染剂（IFN-a-2b）其实能延长 IIb/III-N1 期和呼吸道DF病征的 RFS 和 DMFS。

请注意 1 打算进行或已进行的自愿性白血病主要用途病患的 III 期临床检验

1NCT01502696有系统对T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b印证辨别性深入研究往南OS, RFS, QoL, 毒素平衡突起态R进行等待时间20202NCT01274338有系统对

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹单抑制

印证1年极低剂量改组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒素

平衡突起态

C

进行等待时间

2018

3

NCT00636168

有系统对

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹单抑制

印证

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 毒素

平衡突起态

F

进行等待时间

2015

4

NCT02506153

有系统对

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母单抑制

印证

1 年极低剂量改组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒素

平衡突起态

R

进行等待时间

2020

5NCT02362594有系统对

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母单抑制

印证

CPA

往南

OS, RFS

平衡突起态

R

进行等待时间

2023

6

NCT02388906

有系统对

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹单抑制和CPA匹配纳武单抑制

印证

1 年纳武单抑制和CPA匹配伊匹单抑制

往南

OS, RFS

平衡突起态

C

进行等待时间

2019

7

NCT01667419

有系统对

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

印证

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 可靠度

平衡突起态

C

进行等待时间

2020

8

NCT01682083

有系统对

III

样本量

852

妥善处理

1 年达艾利尼或曲美替尼

印证

CPA

往南

OS, RFS, 可靠度

平衡突起态

C

进行等待时间

2018

除此以外

R-招募，C-重新启动，F-进行，PEG-染剂化，IFN-细胞表征，

OS-总穴居，RFS-无之中风穴居，QoL-穴居病患

2) 接种

白血病接种可抑止持续性的肿瘤细胞反应就会以阻挡重新分配。白血病受体请注意达多种相异的方面抑制原，最理想的接种是能包含所有方面抑制原供抑制原递呈受体（APC）标记并抑止必要的肿瘤细胞；也。早期抑制原异质性和抑止的肿瘤细胞抑制相对于较弱，此时接种可能更加好地发挥主导作用。

透过暂时性受体产生的接种是典DF的个体化病患，但极低纯度这些接种耗时极短，这给同种异体接种的广泛应用留给了紧致。既往临床检验推测现有的同种异体接种的极差，有些甚至可能无害，而暂时性接种充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等透过暂时性树突突起受体（DC）病患 III/IV 期术后病征，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 病征生穴居且超过 50% 的病征存活。

3) 抑制 CTLA-4 抑制体

受体毒素 T 受体方面抑制原 4（CTLA-4）是肿瘤细胞均就会受体药物，CTLA-4 建构 APC 能抑制 T 受体机制，进而削弱病征自身的肿瘤细胞反应就会。伊匹单抑制可以抑制 CTLA-4 主导作用，促进 T 受体抑止和转化。临床护理人员需要警惕伊匹单抑制的副主导作用，最罕见的不顺反应就会还包括呕吐、结肠炎、一新陈代谢系统对选择性就会（如垂体机能急剧下降、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹单抑制显着大幅提极低 III-IV 期病征之中位 OS，28.5% 的病征营养不顺取得了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹单抑制可用 III 和 IV 期不作手术白血病病征的病患。现有有数项临床检验仍在进行，以深入研究相异剂量伊匹单抑制针对相异有系统对病征的。

4) 抑制 PD-1 抑制体

程序性临终时亡受体-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是受体请注意面的 T 受体共抑制受体。短时间组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后尽可能抑制以致于的肿瘤细胞；也，维持肿瘤细胞耐受。白血病受体请注意达 PD-L1 尽可能抑制 T 受体抑止和转化，抑制 PD-1 抑制体尽可能抑制这一主导作用。

相比伊匹单抑制，抑制 PD-1 抑制体的副主导作用较少发生但毒素极其，主要的副主导作用还包括呕吐、结肠炎、肝炎甚至胰脏、一新陈代谢营养不顺、鼻窦炎、心血管疾病急剧下降以及红肿、瘙痒症等皮肤毒素反应就会。

2015 年 EMA 批文抑制 PD-1 抑制体纳武单抑制和帕母单抑制可用病患不作手术的 IIIc 和 IV 期白血病，同年 FDA 批文牵头广泛应用纳武单抑制和伊匹单抑制病患之中期白血病。深入研究得出结论纳武单抑制显着大幅提极低 BRAF 野生DF病征的 OS 和 PFS，随后工程技术进行了数项方面临床检验比较抑制 PD-1 抑制体与抑制 CTLA-4 抑制体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制体可用可手术之中期白血病病征的，现有检验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 药物

约 50% 的白血病病征存在 BRAF 甲基化，甲基化与日照时数有关。抑制的苏氨酸还原酶 BRAF 通过抑制丝裂原抑止受体还原酶（MAPK）通路在表征之中发挥最主要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸还原酶。

深入研究推测 BRAF 药物威罗菲尼和达艾利尼尽可能持续性 III-IV 期 BRAF 甲基化的病征产生强烈的；也，但 6～8 月后病征就会出现耐药和营养不顺的发展，这种耐药部分是由于 BRAF 再抑制或 MEK 甲基化（参见三幅 2）。

牵头广泛应用 BRAF 药物和 MEK 药物尽可能延长 PFS 和 OS，减低反应就会率。罕见的药品选择性就会还包括关节痛、疲倦、神经性、恶心和呕吐，BRAF 药物还能持续性肤危害，如红肿、铽、以致于射影，甚至皮肤。

三幅 2 BRAF 药物发生耐药的原理

一新主要用途病患

一新主要用途病患不仅能强化实质上的肾功能，还能大幅提极低手术手术率和局部控制率，其尽可能通过追踪反应就会和术后病变进行分析报告，对一新主要用途病患不；也的病征可以改用更加有用的妥善处理。自愿性白血病的一新主要用途病患还处在早期阶段，以肿瘤细胞病患偏重于，还包括细胞表征、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，方面临床检验仍在进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文可用病患之中期白血病。T-VEC 尽可能在受体之中复制并冲动这些受体产生粒受体-巨噬受体小山冲动表征（GM-CSF），当这些受体混合物时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）主要用途病患在之中期白血病的良好引致了广泛的关注，大家都在翘首憧憬 III 期临床检验的的测试结果，鉴于前期检验辨别到的不顺重大事件不堪重负影响病征生活精确度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居精确度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧